Was ist eine klinische Studie? - Ein Glossar
Klinische Studie = Klinische Prüfung (§ 4 Abs. 23 AMG)
„Jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimittel zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine nichtinterventionelle Prüfung ist.“
Nichtinterventionelle Prüfung
„Eine nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden“ Die Behandlung (d.h. Diagnosestellung und Betreuung) erfolgt nicht auf der Grundlage eines vorab festgelegten Prüfplans, sondern ausschließlich auf Grund der ärztlichen Praxis.
Phasen in klinischen Studien
Man unterscheidet verschiedene Phasen im Entwicklungsprozess eines Medikaments, in denen die Wirkung eines Arzneimittels am Menschen geprüft wird:
- Präklinische Phase Studien zur Wirksamkeit, Sicherheit und Toxikologie, die nicht am Menschen durchgeführt werden und in der Regel den klinischen Phasen vorgeschaltet sind.
- Phase I: Prüfung an gesunden Probanden.
- Phase II: Prüfung an kranken Personen mit dem Ziel, die Wirksamkeit des Arzneimittels nachzuweisen.
- Phase III (vor der Zulassung): Prüfung an einer großen Zahl von kranken Personen mit dem Ziel, die Sicherheit der Wirkungen zu prüfen und Nebenwirkungen abzuklären.
- Phase IV: Weitere Beobachtung der Anwendung eines Medikamentes nach dessen Zulassung.
Randomisierung
Das Verfahren der Zuordnung von Prüfungsteilnehmern zu Behandlungs- (Medikament) oder Kontroll- (Placebo) Gruppen, wobei die Zuordnung nach einem Zufallsmechanismus vorgenommen wird, um Verzerrungen zu vermindern.
Placebo
In einer pragmatischen Definition ein meist zu Studienzwecken eingesetztes "Schein-Medikament" ohne pharmakologisch aktive Substanz. Das Placebo darf hinsichtlich seiner äußeren Eigenschaften nicht von der aktiven Behandlung (dem sog. Verumpräparat) unterscheidbar sein, wenn es seinen Zweck erfüllen soll.
Placebo-kontrolliert Zum Vergleich erhält eine Patientengruppe den Wirkstoff, die andere ein Scheinmedikament, welches keinen Wirkstoff enthält. Aktiv kontrolliert Eine Patientengruppe erhält den zu testenden neuen Wirkstoff, die andere ein etabliertes Medikament, wobei Wirkung und Verträglichkeit miteinander verglichen werden.
Cross-over Die Teilnehmer an der Studie erhalten für einen bestimmten Zeitraum die Kontrollbehandlung (eine Placebo oder ein bereits zur Behandlung der Krankheit zugelassenes anderes Medikament) und die zu testende Substanz. Der Einfluß der neuen Behandlung kann somit für jeden einzelnen Patienten ermittelt werden.
Single (=einmalig) oder multiple (=mehrmalig) dose
Single dose bedeutet, ein Patient erhält die Behandlung oder die zu testende Substanz innerhalb der Studie nur einmal.
Multiple dose bedeutet, dass die Behandlung (oder auch die Medikamentengabe) im Rahmen der Studie mehrmals pro Patient erfolgt.
Proof-of-Concept Klinische Studie zum Nachweis der Richtigkeit eines therapeutischen Konzepts
Verblindung
Damit Studienergebnisse nicht durch „Erwartungshaltungen“ verfälscht werden, wird in klinischen Studien sichergestellt, dass ein Studienteilnehmer nicht weiß, welches Präparat er erhält. Diese Maßnahme wird Verblindung genannt. Man unterscheidet:
- Einfachblind: Arzt weiß, welche Therapie gegeben wird. Die Medikamentenpackungen müssen nicht identisch sein
- Doppelblind: Weder Arzt noch Patient weiß, welche Therapie gegeben wird. Alle Medikamentenpackungen sind vom Aussehen her identisch. Doppelblind verhindert die Befangenheit von Arzt und Patient In Doppelblind-Studien wissen weder der behandelnde Arzt noch der Patient, welches Präparat einem bestimmten Studienteilnehmer verabreicht wird. Diese Maßnahme ist notwendig, damit auch Ärzte nicht unbewusst Einfluss auf den Studienverlauf und die Studienergebnisse nehmen können.
- Dreifachblind: Weiß auch der Monitor/der auswertende Statistiker nicht, welcher Patient welches Mittel bekommt, spricht man auch von Dreifachblinden-Studien. Im Idealfall erfahren die Beteiligten erst nach Abschluss, welcher Patient welches Medikament erhalten hat.
- Offen: Arzt und Patient wissen, welche Therapie gegeben wird
Entblindung Man bezeichnet die verfrühte Aufdeckung der Zuordnung einzelner Probanden zu den Untersuchungsgruppen im Notfall (z.B. bei auftretenden schweren Nebenwirkungen) als Entblindung.
Monozentrische Studien
Eine Studie wird an einer einzigen Institutionen (z. B. Krankenhausabteilung) durchgeführt. Monozentrische Studien sind weniger aufwändig als multizentrische, ihre Ergebnisse müssen aber vor dem Hintergrund evtl. Besonderheiten der jeweiligen Institution bewertet werden.
Multizentrische Studien
Eine Studie wird (national oder international) in einer Vielzahl von Institutionen (typischerweise Kliniken) durchgeführt. Multizentrizität ist geeignet, den Einfluss von lokalen Faktoren (wie z.B. Anzahl und Qualifikation der behandelnden Ärzte) auf das Studienergebnis zu bewerten und gering zu halten.
Trial = Studie
Therapie-Optimierungsstudie (=TOS)
In Therapieoptimierungsstudien werden zugelassene Medikamente mit nach-gewiesener Wirksamkeit eingesetzt. Ziel der Studien ist die Verbesserung der Zusammensetzung der Therapie (z.B. Kombinationen verschiedener Medikamente), der zeitlichen Abfolge, des Einsatzes zusätzlicher Behandlungsformen (z.B. Bestrahlung, Stammzelltransplantation) und der Ausrichtung der Therapie für bestimmte Untergruppen von Patienten. Bei der Planung solcher Studien werden die Ergebnisse von Phase I - III - Studien sowie anderer Therapieoptimierungsstudien berücksichtigt.
Wer kann an einer Studie teilnehmen ?
Probanden
Probanden sind gesunde Teilnehmer an klinischen Studien (s. Phase I). Häufiger werden jedoch Patienten, die an einer bestimmten Erkrankung leiden, als Studienteilnehmer gesucht (s. Phasen II-IV). Jede Studie hat spezielle im voraus definierte Richtlinien, die festlegen, welche Patienten an der Studie teilnehmen können. Sie werden als Einschlusskriterien (Merkmale, die unbedingt vorhanden sein müssen) und Ausschlußkriterien (Merkmale, die einer Studienteilnahme entgegenstehen) bezeichnet.
Patientenaufklärung
Vor der Behandlung in einer Studie muss der betroffene Patient gründlich mündlich über alle Aspekte der Studie, vorhersehbare Risiken, Vor- und Nachteile und andere Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden. Auch die Rechte des Patienten als Teilnehmer an einer Therapiestudie werden erklärt. Der Patient erhält außerdem eine schriftliche Information und wird gebeten diese gründlich zu lesen und mit Verwandten und Freunden zu besprechen. Der Patient erhält ausreichend Zeit um seine Entscheidung zu bedenken und wird - nachdem zusätzliche Fragen beantwortet sind - gebeten eine Entscheidung über die Studienteilnahme zu fällen. Im Falle seines Einverständnisses wird dies durch eine Unterschrift dokumentiert (s.u. informed consent). Ist der Patient nicht einverstanden wird sein Arzt ihm eine alternative Behandlungsmöglichkeit vorschlagen. Jeder Studienteilnehmer hat zu jedem Zeitpunkt das Recht die Studienteilnahme abzubrechen. Auch die vertrauliche Behandlung der Patientendaten wird zugesichert. Informed Consent = Einwilligungserklärung Ein Verfahren, bei dem ein Prüfungsteilnehmer freiwillig seine Bereitschaft erklärt, an einer bestimmten klinischen Prüfung teilzunehmen, nachdem er über alle Gesichtspunkte der klinischen Prüfung informiert wurde, die für seine Teilnahmeentscheidung maßgeblich sein könnten. Die Einwilligung nach Aufklärung wird mittels einer schriftlichen, eigenhändig datierten und unterzeichneten Einwilligungserklärung dokumentiert.
Probandenversicherung
Eine Probandenversicherung wird abgeschlossen, um zu gewährleisten, daß Vermögensschäden, die aufgrund der Studientherapie entstehen durch den Versicherungsträger ausgeglichen werden. Die genauen Versicherungsbedingungen werden dem Patienten vom Studienarzt ausgehändigt. Der Abschluss einer Probandenversicherung ist nicht verpflichtend im Rahmen von klinischen Studien.
„Ereignisse und Nebenwirkungen“
Bei Teilnehmern einer klinischen Studie kann es zu unerwünschten Ereignissen kommen, die eine Folge der Einnahme von Testsubstanzen sein können. Man unterscheidet:
AE (=Adverse Event) = Unerwünschtes Ereignis: Jedes medizinisch ungünstige Ereignis wie z. B. ein anomaler Laborbefund, Symptom oder Krankheit, das bzw. die bei einem Prüfungsteilnehmer nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das bzw. die nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung steht.
SAE (=Serious adverse event) = Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis: Jedes unerwünschte Ereignis, das unabhängig von der Dosis tödlich oder lebensbedrohlich ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führt oder eine angeborene Missbildung bzw. eine angeborene Anomalie bzw. einen Geburtsfehler darstellt.
AR = Adverse Reaction / ADR Adverse Drug Reaction = NW Nebenwirkung bzw. UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung.
UAR = unexpected adverse reaction = Unerwartete Nebenwirkung; eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit den vorliegenden Informationen über das Prüfpräparat übereinstimmt.
SAR = Serious Adverse Reaction = Schwerwiegende Nebenwirkung Jede unerwünschte Nebenwirkung, die unabhängig von der Dosis tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führt oder eine angeborene Missbildung bzw. eine angeborene Anomalie bzw. einen Geburtsfehler darstellt.
SUSAR = Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction = Verdachtsfall einer Schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung
Wer oder was regelt den Ablauf klinischer Studien?
Ethik-Kommission (= EK)
Studienvorhaben müssen von einer Ethik-Kommission geprüft werden, die insbesondere dafür sorgt, daß die Belange der Patienten berücksichtigt werden. Eine Ethikkommission ist ein übergeordnetes, unabhängiges Kontrollorgan an jeder Universität und an den Landesärztekammern, das über Studienvorhaben berät und eine zustimmende oder ablehnende Stellungnahme abgibt. Mitglieder dieser Kommission sind neben Ärzten und Juristen, die mit klinischen Studienvertraut sind, auch medizinische Laien (z. B. Theologen, Psychologen, Juristen oder Statistiker). In Deutschland gibt es über 50 Ethikkommissionen mit durchschnittlich 7-9 Mitgliedern.
AMG (= Arzneimittelgesetz)
Gesetz, das den Umgang mit Arzneimitteln regelt. Es stellt Kriterien für die Qualität und Wirksamkeit, die Prüfung, Zulassung und Verschreibung von Medikamenten auf. Außerdem enthält es Vorschriften zum Schutz von Versuchspersonen, die sich einer klinischen Arzneimittelprüfung unterziehen.
MPG (=Medizinproduktegesetz)
Gesetz, welches den Verkehr mit Medizinprodukten regelt und so für die Sicherheit, Eignung und Leistung der Medizinprodukte sowie die Gesundheit und den erforderlichen Schutz der Patienten, Anwender und Dritter zu sorgen.
CRF (= Case Report Form): Patienten-Prüfbogen
Das CRF ist ein Dokument (Papiervordruck oder elektronisch), das entsprechend dem Prüfplan Daten und andere Informationen über jeden einzelnen in die klinische Prüfung einbezogenen Prüfungsteilnehmer enthält
Prüfplan (= Studienprotokoll):
Dokument, in dem Zielsetzung(en), Design, Methodik, statistische Überlegungen und Organisation einer klinischen Prüfung beschrieben sind. Ein Prüfplan legt alle Details zur Durchführung einer klinischen Studie fest.
Prüfpräparat:
Pharmazeutische Form eines Wirkstoffs oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung getestet oder als Referenzsubstanz verwendet wird.
Off-label-use
Die Verordnung eines Medikamentes außerhalb einer Indikation, für die das Medikament eigentlich zugelassen ist (auch außerhalb eines therapeutischen Gesamtkonzeptes), oder die Verschreibung in einer von der von den Zulassungsbehörden vorgesehenen abweichenden Dosis, bezeichnet man als off-label-use.
SOP (= Standard Operating Procedure): Standardarbeitsanweisung
Schriftliche Arbeitsanweisung zur Regelung einheitlicher standardisierter Verfahren bei der Durchführung klinischer Prüfungen.
Prüfarzt (Investigator)
Person, die für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einem Prüfzentrum verantwortlich ist. Wird eine Prüfung in einem Prüfzentrum von einem Team vorgenommen, so ist der Prüfarzt der verantwortliche Leiter des Teams (Principal Investigator).
Prüfarztbroschüre (Investigator's Brochure, IB)
Zusammenstellung der für die Untersuchungen mit Prüfpräparaten am Menschen relevanten klinischen und nicht-klinischen Daten über das betreffende Präparat.
LKP
Leiter der klinischen Prüfung
Monitoring
Die Überwachung des Fortgangs der klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Guter Klinischer Praxis (GCP) sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. Die Person, die solche Prüfungen durchführt, bezeichnet man als Monitor.
Monitor-Bericht (= Monitor report)
Ein schriftlicher Bericht des Monitors an den Sponsor, der nach jedem Besuch eines Prüfzentrums und / oder nach jedem studienbezogenen Kontakt gemäß den SOPs des Sponsors erstellt wird.
Audit-Trail
Eine Dokumentation, die es ermöglicht, den Ablauf von Ereignissen (z.B. im Rahmen einer klinische Studie) nachzuvollziehen.
BOB = Bundesoberbehörde
Die 69 deutschen Bundesoberbehörden sind solche, die einem Bundesministerium unmittelbar nachgeordnet sind, selbst aber keine unter ihnen stehende Behörden haben, z. B. das Bundesverwaltungsamt, das Bundeskriminalamt, das Bundes-versicherungsamt oder die Bundesanstalt Technisches Hilfswerk.
GLP = Good Laboratory Practice
Leitlinien für Anforderungen an Labors und präklinische Studien
GMP = Good Manufacturing Practice
Ausführungsbestimmungen zur Herstellung und Qualitätskontrolle von (medizinischen) Produkten
GCP = Good Clinical Practice
Grundsätze und Leitlinien für die Durchführung klinischer Studien. Dient der Sicherstellung, dass die Durchführung klinischer Prüfungen von Prüfpräparaten am Menschen auf dem Schutz der Menschenrechte und der Würde des Menschen gründet. Planung, Durchführung und Berichterstattung klinischer Prüfungen am Menschen sowie die Herstellung oder Einfuhr der Prüfpräparate folgen festgelegten Regeln.
Compliance
wörtlich Die Befolgung, die Einhaltung in bezug auf klinische Prüfungen: Einhaltung sämtlicher prüfungsbezogener Anforderungen, der Guten Klinischen Praxis (GCP) sowie der geltenden gesetzlichen Bestimmungen.
ICH = International Conference on Harmonisation
Die Zielsetzung der ICH-GCP-Leitlinie ist es, für die Europäische Union (EU), Japan und die Vereinigten Staaten von Amerika (USA) einen einheitlichen Standard zu schaffen, der die gegenseitige Anerkennung klinischer Daten durch die Zulassungsbehörden in den jeweiligen Zuständigkeitsbereichen fördert. Die Leitlinie wurde unter Berücksichtigung der bestehenden guten klinischen Praktiken der EU, Japans und der USA sowie Australiens, Kanadas, Nordeuropas und der Weltgesundheitsorganisation (WHO, World Health Organization) entwickelt. Diese Leitlinie sollte bei der Erhebung klinischer Prüfungsdaten, die zur Vorlage bei Zulassungsbehörden vorgesehen sind, eingehalten werden.
Sponsor
Definition in § 4 Nr. 24 AMG „Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt“
IIT = Investigator-Initiated Trial
(auch: IDT = Investigator Driven Trials) IITs sind nichtkommerzielle klinische Prüfungen, die von (= Investigator) ohne Beteilung der pharmazeutischen Industrie durchgeführt werden.
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
EMEA (= European Medicine Agency)
europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, die für die Zulassung von Arzneimitteln auf europäischer Ebene zuständig ist
PEI
Paul-Ehrlich-Institut
KKS = Koordinierungszentrum für Klinische Studien
Das Netzwerk der Koordinierungs¬zentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk) steht für umfassende Beratung und Unterstützung bei der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Forschungsprojekte.