CNI-1493 und Alzheimer
CNI-1493 ist ein tetravalentes Guanylhydrazon, das die Phosphorylierung der p38-MAPKinase inhibiert und entzündungshemmend wirkt, indem es unter anderem die Freisetzung von Cytokinen aus Monocyten und Makrophagen inhibiert. Die systemische Gabe von CNI-1493 ist im Tiermodell ein wirksames Mittel zur symptomatischen Behandlung einiger entzündlich verlaufender Krankheiten wie Autoimmunenzephalomyelitis, zerebraler Ischämie und Arthritis Unter dem Namen „Semapimod“ wird CNI-1493 für die Anwendung im humanen Bereich durch das Pharmaunternehmen „Cytokine PharmaSciences“ vertrieben. Krebspatienten zeigten in einer klinischen Studie eine gute Verträglichkeit der Substanz. Des Weiteren konnten in einer kleineren Phase II-Studie mit Morbus Crohn- bzw. Psoriasis-Patienten eine Reduktion der Krankheits¬symptome sowie ein erhöhter Anteil an Remissionen nach Einnahme von CNI-1493 beobachtet werden. Grundsätzlich soll das Medikament bei entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommen.
Im Folgenden soll der Einfluss von CNI-1493 auf den Verlauf der Alzheimerschen Erkrankung näher untersucht werden, da auch an neurodegenerativen Erkrankungen Entzündungsprozesse beteiligt sind, die möglicherweise durch die Gabe von CNI-1493 unterdrückt werden könnten. Möglich ist außerdem eine direkte Inhibition der Aß-Aggregation durch CNI-1493, wodurch der Krankheitsverkauf positiv beeinflusst werden könnte.
Substanzen, die die Aß-Sekretion oder Aß-Aggregation verhindern können, stellen einen möglichen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung dar. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass CNI-1493 mit Aß-Oligomeren interagieren kann und außerdem die Bindung des Oligomers an einen entsprechenden Oligomer-spezifischen Antikörper beeinträchtigt. In vitro-Untersuchungen zeigten, dass CNI-1493 an Aß-Oligomere bindet und dadurch die Erkennung des Oligomers durch entsprechende anti-Aß-Oligomer-Antikörper beeinträchtigt (Abbildung 2A). Daraus ergab sich die Frage, ob CNI-1493 direkt an die Aß-Oligomere bindet und, oder ob es den Assemblierungsprozess beeinflusst. Wie Abbildung 1B zeigt, konnte mittels elektronenmikroskopischer Studien festgestellt werden, das CNI-1493 die Bildung höher-molekularer Aß-Oligomere hemmt. In Toxizitätsassays in einer humanen Neuroblastomzellinie (SH-SY5Y) konnte nachgewiesen werden, dass die unter Zugabe von CNI-1493 erzeugten Aß-Aggregate im Gegensatz zu dem ursprünglichen Oligomer nicht mehr toxisch sind (Abbildung 2C). Ähnliche Ergebnisse ließen sich auch in neuronalen Primärkulturen erzielen. Hier lag die Überlebensrate nach Aß-Behandlung und Co-Inkubation mit CNI-1493 bei 90%, im Gegensatz zu 40% Überlebensrate bei Zellen, die nur mit Aß behandelt wurden.
Abb. 2 (A) CNI-1493 inhibiert die Aß-Oligomerbildung in vitro. Die Bildung des Aß(1-42)-Oligomers wurde durch einen direkten ELISA unter Verwendung eines anti-Oligomer-Antikörpers nachgewiesen.
Abb. 2 (B) Elektronenmikroskopische Darstellung der durch CNI-1493 veränderten Aß-Fibrillierung. Aß(1-42)-Oligomere wurden im Verhältnis 10:1 mit CNI-1493 20min inkubiert. An¬schließend wurden die Proben für die Elektronen¬mikroskopie aufbereitet.
Abb. 2 (C) CNI-1493 inhibiert im Zellkultursystem die Toxizität löslicher Aß(1-42)-Oligomere. Die Toxizitätsanalysen erfolgten mittels des MTT-Assays in SH-SY5Y-Neuroblastomzellen (Bacher et al., 2008)
In zukünftigen Untersuchungen sollen wesentliche molekulare und zelluläre Mechanismen identifiziert werden, die durch die anti-inflammatorische Substanz CNI-1493 während der Pathogenese der Alzheimerschen Erkrankung induziert werden.
CNI-Publikationen
Bacher M, Dodel R, Aljabari B, Keyvani K, Marambaud P, Kayed R, Glabe C, Goertz N, Hoppmann A, Sachser N, Klotsche J, Schnell S, Lewejohann L, Al-Abed Y. CNI-1493 inhibits Abeta production, plaque formation, and cognitive deterioration in an animal model of Alzheimer's disease. J Exp Med. 2008 Jul 7;205(7):1593-9. Epub 2008 Jun 23. PubMed PMID: 18573905; PubMed Central PMCID: PMC2442637.